介绍一下癌症免疫疗法 CAR-T ？

1. 介绍一下癌症免疫疗法 CAR-T ？

一、原理是什么？CAR-T全称是 ，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这种疗法出现了很多年，最近几年慢慢走入大众视线。和其他免疫疗法类似，它的基本原理就是利用患者自身的免疫细胞来清除癌细胞。不同的是，它是一种细胞。主要步骤如下：从患者身上分离出免疫T细胞。利用基因工程技术给这个T细加上识别肿瘤的能力。这样T细胞就变成了CAR-T细胞。体外培养，大量扩增这个CAR-T细胞。数量几十亿上百亿吧，取决于患者。把扩增好的CAR-T输回患者体内。严密监控患者，尤其是是前几天。
二、前景：以往开发抗癌药物，包括靶向药物，成功的目标都是“延长患者寿命”，“提高患者生活质量”等等，而不是治愈癌症。CAR-T是有希望实现“治愈”这个目标的。当然，现在还处在非常早期和不成熟的阶段，但起码这是一种划时代的方法。所以，前景是非常看好的。在CAR-T、TCR-T细胞疗法领域叱刹风云的公司，大多是小微型生物技术公司。比如NantKwest上市时只有11名员工，Kite是19名，Juno是15。法国公司Cellectis算是个例外，但它之前在全球基因组工程领域可谓是声名显赫。因为究其根本，CAR-T等第四代过继细胞疗法就是基因技术发展到一定阶段时的产物。无论是转入嵌合抗原也好、导入自杀基因也罢，全是在基因工程上做文章。而这些年同样是生物技术，尤其是基因技术井喷式发展的黄金时期。

2. 癌症免疫疗法CAR-T为何对实体癌疗效不佳？答案原来是这样

 CAR-T疗法是现今最夯的癌症免疫法中的一种，特别是针对血液癌症（例如血癌、淋巴癌、骨髓癌等）的疗效相当不错，不过，对于例如肺癌、胃癌与肝癌等实体癌的治疗效果就并不理想。
   CAR-T  疗法为何对实体癌疗效不彰？      过去之所以有这样的说法，主要是认为CAR-T疗法是因为透过基因工程人工改造而成，所以力求找到精准的标靶目标进行攻击，但实体癌并无明确标靶目标，所以CAR-T疗法鲜有疗效。
  进一步说明，CAR-T疗法是从患者体内分离出T细胞，在体外利用嵌合抗原受体（CAR）修饰T细胞，使其能够特异性识别癌细胞，然后再将改造后的T细胞扩增、回输至患者体内。但是，在面对实体瘤时，CAR-T疗法存在一个缺点，那就是进入实体瘤中的T细胞可能会因为一种「T细胞衰竭」（T cell exhaustion）的现象而停止工作。
   研究证实造成T细胞衰竭的Nr4a   而为何会有「T细胞衰竭」的现象发生呢？美国加州免疫学研究所（LJI）进行一项实验，一种名为Nr4a 的转录因子家族，在造成T细胞衰竭的过程中扮演重要的角色。他们以罹癌小鼠为进行实验发现，当缺乏Nr4a转录因子时，CAR-T治疗效果更佳，可以让肿瘤体积减小，患癌小鼠生存率提高。这项研究成果近日发表在《Nature》期刊上。
  研究团队在2017年时发现，另一种转录因子家族成员NFAT，会促使进入肿瘤组织的T细胞的Nr4a蛋白发挥功能。研究人员检测了罹患黑色素瘤小鼠T细胞的「衰竭标志物」，结果显示，NFAT和Nr4a蛋白会促使抵抗癌症的T细胞衰竭。
   
  当T细胞面临慢性病毒感染时，Nr4a的含量会上升。而暴露于慢性病毒抗原时间愈久，T细胞就会出现「疲倦」的状况，最后就是变成「停止工作」。
   实验证实Nr4a  转录因子确实在调节T  细胞衰竭中发挥作用   研究团队接着利用遗传方法改变T细胞，使其成为具有攻击肿瘤能力的CAR-T细胞，将其注入患癌小鼠体内。研究设置了两组：试验组小鼠所接受注射的CAR-T细胞是没有Nr4a蛋白，而对照组小鼠所注射的CAR-T细胞则保留了Nr4a。
  结果证实，Nr4a转录因子确实在调节T细胞衰竭中发挥作用。具体而言，接受没有Nr4aCAR-T细胞的大多数小鼠都存活了，而且体内的肿瘤在90天的试验期间体积减少了。相反，几乎所有注射保留有Nr4a的CAR-T细胞的小鼠，都在35天的时候死了。
  这项研究确认了造成T细胞衰竭的关键因子，虽然目前无法直接应用于CAR-T治疗实体瘤的临床研究中，但是分析NFAT和Nr4a转录因子的作用，等于是解开了一个免疫学谜团，也为科学家们提供了一个设计更好抗癌策略的新线索。

3. CAR-T免疫疗法是否预示着癌症将被彻底攻克?

就目前对 CAR-T 的研究程度，说它能够彻底攻克癌症还为时尚早，且任重而道远。目前 CAR-T 仅对血液系统肿瘤有一定的临床疗效，在实体瘤的应用方面，还有很多需要去研究，去尝试的地方。CAR-T 于癌症，仅是万里长征的第一步。
如果想进一步探索 CAR-T 于癌症的关系，那么就必须对 CAR-T 有一定的了解和认识。
简单来讲就是利用基因重组技术修饰过的 T 细胞。为何要修饰 T 细胞呢？这就要从 T 细胞的功能开始介绍。作为人体免疫系统的效应细胞，T 细胞是目前已知的唯一能够特异性杀伤肿瘤的细胞。
然而 T 细胞在杀伤肿瘤细胞之前，首选必须要「变身」成为活化的 T 细胞，而「变身」过程则需要同时激活两种信号。
第一信号激活方式为 T 细胞表面受体 (T-cell receptors，TCRs) 与抗原递呈细胞上的主要组织相容性复合物 (major histocompatibility class，MHC) 结合。

第二信号激活方式：
抗原递呈细胞上的共刺激分子 B7 家族分子与 T 细胞上的配体 CD28 分子结合。两个信号都激活的条件下，T 细胞便可由静息状态变为活化的 T 细胞，从而通过分泌颗粒酶、穿孔素、诱导及释放促炎因子等方式对肿瘤细胞进行干预和杀伤。
而在肿瘤患者体内，大量的肿瘤细胞可以使 MHC 表达下调，进而影响 T 细胞活化，造成「免疫逃逸」的发生。为了解决这个问题，科学家们发明了 CAR-T 细胞免疫疗法，即在体外通过基因工程的方法对 T 细胞进行修饰，使其成为「试管化」的活化 T 细胞。
以上内容参考：百度百科-CAR-T

4. CAR-T免疫疗法是否预示着癌症将被彻底攻克?

就目前对 CAR-T 的研究程度，说它能够彻底攻克癌症还为时尚早，且任重而道远。目前 CAR-T 仅对血液系统肿瘤有一定的临床疗效，在实体瘤的应用方面，还有很多需要去研究，去尝试的地方。CAR-T 于癌症，仅是万里长征的第一步。
如果想进一步探索 CAR-T 于癌症的关系，那么就必须对 CAR-T 有一定的了解和认识。
简单来讲就是利用基因重组技术修饰过的 T 细胞。为何要修饰 T 细胞呢？这就要从 T 细胞的功能开始介绍。作为人体免疫系统的效应细胞，T 细胞是目前已知的唯一能够特异性杀伤肿瘤的细胞。
然而 T 细胞在杀伤肿瘤细胞之前，首选必须要「变身」成为活化的 T 细胞，而「变身」过程则需要同时激活两种信号。
第一信号激活方式为 T 细胞表面受体 (T-cell receptors，TCRs) 与抗原递呈细胞上的主要组织相容性复合物 (major histocompatibility class，MHC) 结合。

第二信号激活方式：
抗原递呈细胞上的共刺激分子 B7 家族分子与 T 细胞上的配体 CD28 分子结合。两个信号都激活的条件下，T 细胞便可由静息状态变为活化的 T 细胞，从而通过分泌颗粒酶、穿孔素、诱导及释放促炎因子等方式对肿瘤细胞进行干预和杀伤。
而在肿瘤患者体内，大量的肿瘤细胞可以使 MHC 表达下调，进而影响 T 细胞活化，造成「免疫逃逸」的发生。为了解决这个问题，科学家们发明了 CAR-T 细胞免疫疗法，即在体外通过基因工程的方法对 T 细胞进行修饰，使其成为「试管化」的活化 T 细胞。
以上内容参考：百度百科-CAR-T

5. 究竟该怎么样评价CAR-T免疫治疗法呢？

这种黑色技术实际上是将人体免疫系统中的白细胞转化为治愈疾病，说到CAR－T疗法，它其实已经有多年的研究历史，但直到最近几年才被改进并应用于临床新细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗阶段，CAR－T免疫疗法可以说是在舞台上，像一颗闪亮的星星一样。其疗效显著，被认为是最有前途的肿瘤治疗方法之一，CAR－T免疫疗法与其他免疫疗法相似。


其原理是利用患者自身的免疫细胞去除癌细胞。唯一的区别是它是一种细胞疗法，而不是药物，通过一定的步骤进CAR－T治疗，从患者中提取T细胞，通过基因工程技术将其转化为CAR－T细胞，大量的CAR－T细胞被扩增，将其返回给患者进行治疗，CAR－T疗法即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，他其实也是一种新型的细胞疗法。

通过基因工程技术，将肿瘤患者的T细胞进行人工转化，在体外培养大量细胞后产生肿瘤特异性CAR－T细胞，然后它们被反馈到患者体内攻击癌细胞，CAR－T可以被人类称为，定向巡航生物导弹，而且，美国政府已经批准CAR－T细胞药物疗法上市，这为治疗癌症和其他严重威胁生命的疾病提供了新的选择。

但是到目前为止，CAR－T细胞疗法仅被批准用于某些从b细胞开始的白血病和淋巴瘤，研究人员正在致力于全面转化T细胞，以进一步降低治疗风险，在去年的时候，美国食品药品监督管理局不断批准上市三汽车T疗法，可以说是跨时代意义。
关于究竟该怎么样评价CAR-T免疫治疗法呢的问题，就分析到这里为止。

6. 专杀癌细胞的CAR-T免疫疗法大解析

 治疗癌症的医学领域可说是日新月益，特别是在免疫疗法这个区块，近两年来更是有着重大突破，许多生技公司纷纷投入免疫疗法中最有前途的CAR-T疗法研究。日前《Nature》期刊上刊出一篇报告，指全球首批CAR-T疗法之父Carl June的团队，发现抑制TET2基因，能够增强CAR-T细胞对抗肿瘤的能力，让全球免疫疗法专家都感到惊讶。
  CAR-T细胞免疫疗法之所以成为全球癌症研究的重点目标，要从2012年说起，当时在美国有一位年7岁的小女孩艾蜜莉，罹患B细胞急性淋巴性白血病，而且二度复发，刚好宾州大学正在进行T细胞治疗血癌的临床实验，而艾蜜莉就成为全球第一位接受CAR-T免疫疗法实验的病患。结果治疗非常成功，艾蜜莉存活至今，也因此点燃世界各国对CAR-T细胞免疫疗法的研究热潮。
   CAR-T细胞是什么？   CAR-T细胞是「嵌合抗原受体T细胞」（Chimeric Antigen Receptor T Cells）的简称，还被某些人称为「T细胞跑车」。
  人体的T细胞是免疫系统中攻击癌细胞的主力，T细胞要成功击退癌细胞，其身上所带的TCR抗原必须与癌细胞的MHC抗原配对成功，才能明确辨识癌细胞并且加以消灭。
   CAR-T细胞免疫疗法为何？   人体中有难以数计的T细胞，但能认得癌细胞的却是少之又少，且未必具有杀死癌细胞的功能，所以科学家在体改造T细胞，这个经过改造的结构就称为CAR，把CAR的结接在T细胞上，就叫做CAR-T，CAR-T就像是一把钥匙，把它插在癌细胞的钥匙孔里，就可以成功的把门打开，也就是杀死癌细胞。
   
  这种认清敌人诛杀的效果，不同于干细胞移植时敌我不分的GVHD及GVL作用，它只会攻击带有CD19标志的癌细胞，不伤害皮肤细胞、肠道黏膜细胞、肝与肺脏细胞。
   CAR-T细胞免疫疗法的效果   但是CAR-T也不是认识所有的癌细胞，医学家找到多种癌细胞可以被辨认的抗原，其中以在B细胞上找到的CD19抗原效果最好，在医学报导中看到CAR-T19，意思就是指这个CAR-T可以辨认的抗原是CD19，结合起来就简称为CAR-T19。
  目前全球有多家药厂在从事CAR-T的临床实验，去年美国FDA先后核准了两CAR-T细胞疗法，核准适用的癌症为B细胞淋巴性相关癌症，包括B细胞急性淋巴性白血病（B-ALL），慢性淋巴性白血病（B-CLL），非何杰金氏淋巴瘤（B-NHL）等。这些癌症的B细胞上都带有CD19抗原，未来或许所有带有CD19抗原的癌症都有机会可能会因此而获得治愈的机会。
   美国FDA已核准2种CAR-T免疫疗法   而在目前获得美国FDA核准上市的两种CAR-T免疫疗法中，Tisagenlecleucel对于急性淋巴球性血癌，已确认有8成的疾病完全缓解率；而Axicabtagene ciloleucel则对于恶性淋巴瘤有超过7成的有效反应，包括有大约一半的病患可以达到症状完全缓减的状况。
  免疫学专家指出，虽然现在CAR-T免疫疗法只能辨认少数癌细胞抗原，但未来则是充满潜力与展望，不管是哪种癌症，只是癌细胞有可以辨认的特殊标志，就有可能被设计出特殊的CAR-T细胞来治疗，其发展前景值得期待。

7. 肿瘤免疫治疗的CAR-T细胞疗法

免疫学界的一种思路就是把肿瘤病人的T细胞活化后回输给病人，利用这些活化的T细胞识别并杀伤肿瘤细胞。但是，有些肿瘤，尤其是非实体瘤，免疫原性较弱，或者很难收集到肿瘤特异性较强的T细胞。于是，免疫学家就从患者自身血液收集T细胞，收集之后对T细胞进行基因工程处理，从而在其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体，这种受体被称为嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR），同时在受体的胞内段加上引起T细胞活化的信号传递区域。CAR是一种蛋白质受体，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质（抗原），表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。这种表达CAR的T细胞被称为CAR-T。经过设计的CAR-T细胞可在实验室培养生长，达到数十亿之多将扩增后的CAR-T细胞注入到患者体内，注入之后的T细胞也会在患者体内增殖，并杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。 到目前为止这种方法仅限于小规模临床试验，这些经过设计的免疫细胞治疗晚期血液肿瘤患者已产生一些显著疗效，并且正在尝试用于实体瘤。虽然这些初步结果令人鼓舞，但是CAR-T细胞疗法还有许多方面有待研究，如独特的副作用，细胞因子释放综合症等。

8. 肿瘤免疫治疗的CAR-T细胞疗法

免疫学界的一种思路就是把肿瘤病人的T细胞活化后回输给病人，利用这些活化的T细胞识别并杀伤肿瘤细胞。但是，有些肿瘤，尤其是非实体瘤，免疫原性较弱，或者很难收集到肿瘤特异性较强的T细胞。于是，免疫学家就从患者自身血液收集T细胞，收集之后对T细胞进行基因工程处理，从而在其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体，这种受体被称为嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR），同时在受体的胞内段加上引起T细胞活化的信号传递区域。CAR是一种蛋白质受体，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质（抗原），表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。这种表达CAR的T细胞被称为CAR-T。经过设计的CAR-T细胞可在实验室培养生长，达到数十亿之多将扩增后的CAR-T细胞注入到患者体内，注入之后的T细胞也会在患者体内增殖，并杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。 到目前为止这种方法仅限于小规模临床试验，这些经过设计的免疫细胞治疗晚期血液肿瘤患者已产生一些显著疗效，并且正在尝试用于实体瘤。虽然这些初步结果令人鼓舞，但是CAR-T细胞疗法还有许多方面有待研究，如独特的副作用，细胞因子释放综合症等。